Thread by @ojedathies

Este mes se cumplen 90 años del descubrimiento de la #penicilina.
Os voy a contar la loca historia que la convirtió en el “arma secreta” de los aliados frente a los nazis en la 2a Guerra Mundial, sobre todo a partir del Día D. #Hilo va👇🏻

Septiembre 1928: Alexander Fleming vuelve de vacaciones de verano. Había estado investigando las propiedades antibacterianas del moco nasal. Observa que se había olvidado una placa de cultivo de estafilicocos en una mesa, y se había contaminado con un hongo.

Alrededor del hongo había un área de "lisis" de las colonias de estafilococo. Concluye que el "jugo" del hongo, que identifica como Penicillium notatum debía tener propiedades antibacterianas.
Lo publica en 1929 (artículo disponible en Pubmed): ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

Al principio no se da cuenta de lo revolucionario de su descubrimiento. Cree que el extracto del “jugo” puede ser útil para el tratamiento tópico de las infecciones, y hace pruebas de toxicidad en animales, viendo que es seguro. Pero no lo prueba en animales sépticos.

Años 30: Ernst Chain, bioquímico judío formado en Berlín, huye a Inglaterra al llegar Hitler al poder. El resto de su familia fallecería en el Holocausto.
Acaba trabajando en el laboratorio de Howard Florey, quien le encarga identificar la molécula del “jugo” de la penicilina.

Estos 3 compartirían el Premio Nobel de Medicina y Fisiología de 1945; el gran olvidado es el bioquímico Norman Heatley, quien desarrolló los primeros métodos para cultivar penicilina en masa.
Modificó unas cuñas de hospital, entre otras cosas.

Cogen unos ratones con a los que inyectan estreptococos, estafilococos o clostridium. A la mitad les dan #penicilina parenteral: estos se salvan, los demás fallecieron de sepsis.
Lo publican en Lancet en 1940, reproducido en @Clinorthop 2005 ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16205132

Había que probarlo en humanos: el primero fue un policía de Oxford con una sepsis estafilocócica tras un arañazo en la cara. En total le dan 4,4g y se quedan sin penicilina. Mejora, pero recae. Empiezan a reciclar la penicilina de su orina, pero al final fallece.

Decidieron que hasta que supieran cómo producir más penicilina, había que probar con niños.
2° caso: niño operado de epifisiolisis de cadera con un clavo de Smith-Petersen, con infección estreptocócica asociada al implante. Este sí se salvó con la penicilina (y quitando el clavo)

Publican su experiencia en Lancet 1941. Disponible en ndorms.ox.ac.uk/files/news/194…
Ya en plena Guerra Mundial, no ven el riesgo estratégico de explicar su técnica de laboratorio donde lo puedan leer los alemanes, que podrían conseguir una copia del Lancet sin mucho esfuerzo.

Sí se sabe que eran conscientes de lo importante que era que los alemanes no accedieran a las cepas de Penicillium.
Cuando en 1941 CIBA, una empresa farmacéutica suiza, pidió cepas para investigar, se megaron a facilitarlas.

Verano 1941: limitados por las restricciones de la guerra y los bombardeos, Florey y Heatley van a EE.UU. en busca de ayuda de cómo producir más penicilina.
Por si son interceptados por submarinos nazis, frotan el hongo en las costuras de su ropa en lugar de llevar viales.

El Depto de Agricultura inicia una colaboración nacional que no tiene nada que envidiar al Proyecto Manhattan.
Primer paso: buscar un hongo que produzca mucha más penicilina.
Segundo paso: mutarlo para que produzca más aún.
Tercer paso: cultivar el hongo no sólo en superficie.

Dan la orden a la gente para que lleve a laboratorios los hongos que encuentren por allí. En un supermercado de Peoria, Illinois encuentran un melón podrido con un hongo que produce 6x más penicilina que la que traen los de Oxford.

Envían el hongo a Nueva York, donde lo mutan con rayos X. Al mutante que más penicilina produce lo someten a radiación UV. La cepa final, Q-176, produce 1000x más penicilina. Entrevista a Kenneth Raper, quien participó en esto: soundcloud.com/uw-madison/ken…

Hasta que se logró sintetizar la penicilina en 1957, la gran mayoría de penicilina del mundo procedía de ese melón podrido de Peoria.
También descubrieron cómo cultivar el hongo sumergido con medios que contenían jarabe de maíz (muy disponible en EE.UU).

1943: Winston Churchill cae enfermo de neumonía en Túnez volviendo de un viaje visitando a Stalin, Roosevelt, Chiang Kai-Shek en El Cairo y Teheran.
No es el mejor de los pacientes: cardiópata, obeso, bebedor, fumador... su vida corre peligro.

Los antibióticos le salvan la vida. No la penicilina “British” como asegura la prensa inglesa, sino otro antibiótico ya existente, la sulfamida. Pero esa era alemana, y no iban a admitirlo.
El ejército se pone como objetivo tener acceso a la penicilina. ajph.aphapublications.org/doi/pdf/10.210…

Verano de 1943: la pequeña Patricia Malone, 2 añitos, está ingresada por septicemia. Se inicia una campaña social para que el ejército le haga llegar la penicilina. Se cura, el periodísta ganó un Pulitzer nytimes.com/1943/08/13/arc….
Ella fallecería meses después por "fallo cardiaco"

Nuevo giro: la hija de un directivo de Pfizer había fallecido de sepsis años antes. Pfizer producía sobre todo ácido cítrico y vitaminas. El ácido cítrico (E330 en las latas de refresco) es un estabilizante, antioxidante usado en refrescos y conservas. Se extraía de cítricos.

En la 1ª Guerra Mundial, hubo dificultades de suministro de cítricos para producir ácido cítrico, por lo que Pfizer desarrolló un método de obtenerlo mediante fermentación con hongos, con lo que eventualmente dominaría el mercado.
Lo aplicaron a la penicilina - ¡¡y funcionó!!

A principios de 1944 compran una fábrica de helado de Brooklyn con 14 tinas de 28.000 litros de capacidad. La remodelan para que pueda empezar a fermentar penicilina.
Estos carteles muestran lo importante que era que empezara la producción cuanto antes.

Día D: en el desembarco de Normandía, los equipos quirúrgicos llevaban todos viales de penicilina. La dosis: 5.000-100.000 U. Una fracción de lo que contienen las ampollas de hoy.

Lo que llevaban los soldados en su botiquín era sulfadiazina en polvo, también tenían comprimidos. Gracias a ello, hubo muchas menos infecciones que en la 1ª Guerra Mundial.
Pero los soldados los tomaban antes de irse de permiso, y ya había cepas de gonorrea resistentes.

La penicilina descarga mucho los equipos médicos, cura las enfermedades venéreas, aumenta la disponibilidad de tropas. Más de 100.000 heridos la reciben.
Dan penicilina a los heridos propios, pero no a los prisioneros.
Tasa gangrena propia: 0,15%
Tasa gangrena enemiga: 2-3%

Por qué no desarrollaron los nazis la penicilina? Puede ser por su confianza en sintetizar antibióticos tras el éxito de las sulfamidas.
Hoechst intentó fabricar penicilina, pero sin los avances de los americanos.
Desde 1943 los bombardeos aliados afectaban mucho la industria.

Pero sí conocían su utilidad. 1942: Reinhard Heydrich, jefe de la policía, sufre un atentado cerca de Praga. Sobrevive inicialmente, pero fallece por la infección producida por las fibras de tejido y cuero proyectados en su cuerpo con la bomba. Pese a las sulfamidas.

Hitler queda herido 20 de julio 1944 en el atentado bomba de Stauffenberg, con varias astillas de madera.
El Dr Morell, médico personal del Führer, no se arriesga e inicia rápidamente tratamiento con penicilina.
No la dio al General Schmundt, quien fallecería por infección (foto)

¿Dónde consiguió Morell la penicilina para Hitler? Hay varias teorías: de aviadores aliados derribados (ellos sí la llevaban encima), o desde terceros países neutrales (Suiza, Suecia) o pro-eje (España).

Sí, había penicilina en España: para aliados heridos, se enviaban remesas desde EE.UU.

El primer español curado con penicilina?
El Profesor Carlos Jimenez Díaz (sí, el de la Fundación) sufrió una neumonía y sus alumnos consiguieron penicilina de estraperlo en el bar Chicote.

En los 5 primeros meses de 1942, se produjeron 400 millones U de penicilina. Al final de la guerra, la producción había aumentado a 650 BILLONES de unidades AL MES. Es probable que esta ventaja inclinara un poco la balanza a favor de los aliados.

Ya me ha quedado muy largo el hilo, os paso un par de fuentes:

The real story behind penicillin pbs.org/newshour/healt…

Hitler’s Penicillin miltonwainwright.com/wp-content/upl…

Penicillin: Wonder Drug of World War II historynet.com/penicillin-won…

Emerg Infect Dis 2017 (CDC): The Discovery of Penicillin—New Insights After More Than 75 Years of Clinical Use wwwnc.cdc.gov/eid/article/23…

Rev Esp Quimioterap 2007: La penicilina llega a España:
10 de marzo de 1944, una fecha histórica seq.es/seq/0214-3429/…

Y no hay un buen hilo sin su peli: en el clásico "El Tercer Hombre", el personaje de Orson Welles es un contrabandista de penicilina falsificada en la viena de la postguerra. Una de mis favoritas, os la recomiendo.
Reseña en BMJ bmj.com/content/355/bm…

Me apunta @ariveromza la historia de Algimantas Narakas, uno de los pdares de la criugía del plexo braquial. Herido por una granada que quedó en un campo de la 1ª Guerra Mundial, se salvó con la penicilina.
Artículo de 2013 sobre él ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P…

https://twitter.com/ariveromza/status/1041402441663700992

Addendum: mi abuelo consiguió en el mercado negro del puerto de Las Palmas penicilina para mi abuela enferma de tuberculosis, años 40 en Canarias. Ella no se curó, pero hay muchísimas anécdotas de cómo la gente conseguía antibióticos de estraperlo.
Y ahora abusamos de ellos...😕

Esto que me comenta @martingerz_ sobre las estatuas de Fleming es muy interesante también 👏🏻👏🏻👏🏻

https://twitter.com/martingerz_/status/1041671481502179330?s=21

Y me he dejado (por brevedad) a dos mujeres fundamentales en esta historia de la penicilina, una de ellas la que encontró el melón podrido (y reconoció su importancia). Menos mal que os tengo a vosotros para acordaros de ellas👏🏻
Gracias @NievesGalvez

https://twitter.com/nievesgalvez/status/1041696968114884608?s=21